A sessão plenária da American Society of Clinical Oncology, em Chicago, entrou para a lista dos momentos mais comentados da oncologia recente. O motivo foi o estudo de Fase 3 RASolute 302, que comparou o daraxonrasib a quimioterapias usadas como segunda linha em pacientes com câncer de pâncreas metastático já tratados anteriormente. Segundo a cobertura internacional da ASCO, a apresentação provocou uma rara reação emocional no auditório, com aplausos de pé após os dados mostrarem uma redução de 60% no risco de morte.
O estudo randomizado envolveu 500 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático. No grupo com mutações RAS G12, a mediana de sobrevida global foi de 13,2 meses com daraxonrasib, contra 6,6 meses com quimioterapia. A sobrevida livre de progressão também aumentou, de 3,5 para 7,3 meses, e a taxa de resposta tumoral foi de 33,2% com o novo comprimido, ante 11,8% no grupo de quimioterapia. A empresa desenvolvedora informou que o estudo atingiu seus desfechos primários e secundários principais, e a imprensa internacional destacou que os resultados foram apresentados na ASCO e publicados no New England Journal of Medicine.
Apesar do entusiasmo, o daraxonrasib ainda não é um medicamento aprovado para uso comercial. A própria Revolution Medicines informa que a droga é um inibidor oral RAS(ON) multisseletivo, não covalente e investigacional, ainda não aprovado por nenhuma autoridade regulatória, incluindo Estados Unidos e Europa.
Por que o resultado chamou tanta atenção
O câncer de pâncreas metastático é uma das áreas mais difíceis da oncologia. Em geral, ele é diagnosticado tarde, responde de forma limitada às terapias disponíveis e, por décadas, dependeu principalmente de combinações de quimioterapia. Por isso, um ganho de sobrevida dessa magnitude em pacientes já tratados foi interpretado por especialistas internacionais como um possível ponto de virada para a segunda linha de tratamento.
Além da sobrevida, o estudo mostrou impacto em qualidade de vida. A análise de resultados relatados pelos próprios pacientes indicou que o daraxonrasib atrasou a piora de dor, sintomas e percepção global de saúde quando comparado à quimioterapia. Esse ponto ajuda a explicar a repercussão da apresentação: o avanço não foi apenas estatístico, mas também relacionado ao tempo em que o paciente permanece com melhor funcionalidade.
Os próximos passos do estudo
Com os dados do RASolute 302, a Revolution Medicines informou que pretende encaminhar submissões regulatórias globais, incluindo uma futura solicitação de novo medicamento à FDA. A agência americana já havia concedido ao daraxonrasib designações de terapia inovadora e medicamento órfão, além de enquadrá-lo no programa piloto de prioridade nacional para acelerar análises de terapias consideradas relevantes.
O próximo passo científico é verificar se o benefício pode ser ampliado em outros cenários: tratamento mais precoce, combinação com quimioterapia e uso em outros tumores dependentes da via RAS, como alguns cânceres de pulmão e colorretal. A empresa informa que o daraxonrasib já está sendo avaliado em quatro estudos globais de Fase 3, três em câncer de pâncreas e um em câncer de pulmão de células não pequenas.
Como funciona a “cola molecular”
A explicação do efeito do daraxonrasib começa no gene KRAS, um dos integrantes da família RAS. Em células normais, a proteína RAS funciona como um interruptor: liga e desliga sinais de crescimento celular conforme a necessidade do organismo. Quando há uma mutação em pontos críticos, como o códon 12 do KRAS, esse interruptor pode permanecer preso em estado ativo, enviando sinais contínuos para proliferação celular.
A mutação KRAS G12 significa que houve alteração no aminoácido glicina na posição 12 da proteína. As variantes mais conhecidas incluem G12D, G12V e G12R, frequentes em tumores pancreáticos. O grande desafio histórico é que a proteína KRAS foi considerada por muito tempo um alvo difícil de bloquear, porque não apresentava cavidades simples para encaixe de medicamentos tradicionais.
O daraxonrasib pertence a uma nova lógica de terapia-alvo. Ele atua como um inibidor de tri-complexo: primeiro se associa à ciclofilina A, uma proteína existente dentro da célula; em seguida, esse conjunto se prende à forma ativa da proteína RAS. O resultado é uma espécie de “cola molecular” que cria um bloqueio físico e impede que a RAS ativa se conecte aos seus efetores, interrompendo sinais de crescimento tumoral.
Na prática, a diferença é que esse tipo de droga não tenta destruir indiscriminadamente células em divisão, como fazem as quimioterapias citotóxicas. Ela busca silenciar uma engrenagem molecular que sustenta o tumor. Por isso, o daraxonrasib é descrito como um inibidor RAS(ON), voltado ao estado ativo da proteína, inclusive em diferentes variantes de RAS.
Efeitos colaterais mais comuns
O perfil de segurança observado foi diferente do padrão clássico da quimioterapia, mas não significa ausência de toxicidade. Os efeitos mais comuns relatados com o daraxonrasib envolveram pele e trato gastrointestinal. A Reuters informou que rash cutâneo apareceu em 86,3% dos pacientes; também foram descritos inflamação na boca, náuseas e diarreia. Eventos graves ou potencialmente graves ocorreram em 43,6% dos pacientes no grupo do daraxonrasib, contra 57,5% no grupo da quimioterapia.
A taxa de interrupção definitiva do tratamento por efeitos adversos foi baixa no grupo do comprimido: 1,2%, contra 11,2% no grupo de quimioterapia. Isso não elimina a necessidade de monitoramento médico rigoroso, mas sugere que a toxicidade pode ser mais manejável do que a observada com regimes quimioterápicos tradicionais em parte dos pacientes.
A principal diferença entre o novo remédio e a quimioterapia tradicional está no alvo. A quimioterapia costuma atingir células que se multiplicam rapidamente, incluindo células tumorais, mas também células saudáveis da medula óssea, mucosas, folículos capilares e trato digestivo. Já a terapia-alvo tenta interferir em uma via molecular específica do câncer. Mesmo assim, efeitos em pele, boca e intestino aparecem porque essas vias biológicas também têm funções em tecidos normais.
Acesso expandido: o que já existe e o que não deve ser confundido
A FDA autorizou, em 1º de maio, que a Revolution Medicines iniciasse um protocolo de expanded access para o daraxonrasib em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático previamente tratados. A agência deixou claro que o programa se aplica a uma droga experimental e que solicitações desse tipo, nos Estados Unidos, devem ser apresentadas por médicos licenciados em nome de pacientes elegíveis.
Isso não equivale a aprovação comercial, venda em farmácia ou disponibilidade geral. A própria empresa descreve o programa como um acesso controlado e monitorado para uma terapia investigacional, e informa que não recebe pedidos diretamente de pacientes ou familiares.
Em termos clínicos gerais, programas desse tipo costumam considerar fatores como diagnóstico confirmado, doença metastática previamente tratada, ausência de alternativa satisfatória, condição clínica compatível e confirmação molecular quando exigida pelo protocolo. A avaliação deve ser feita por equipe oncológica e regulatória; não se trata de um caminho de automedicação ou solicitação individual direta.
Como descobrir a mutação KRAS
Para saber se o tumor tem KRAS G12 ou outra alteração relevante da via RAS, o oncologista pode solicitar testes moleculares. O principal é o NGS, sigla para sequenciamento de nova geração, técnica capaz de analisar simultaneamente vários genes do tumor.
Há duas formas principais de investigação. A primeira é o teste em tecido tumoral, geralmente a partir do bloco de parafina da biópsia ou cirurgia. O laboratório extrai DNA do tumor, prepara a amostra, realiza o sequenciamento e usa bioinformática para identificar variantes como KRAS p.G12D, KRAS p.G12V ou KRAS p.G12R. A segunda é a biópsia líquida, feita por sangue, que procura fragmentos de DNA tumoral circulante. Ela pode ser útil quando não há tecido suficiente ou quando nova biópsia é inviável, mas um resultado negativo pode exigir confirmação em tecido, dependendo do contexto clínico.
As recomendações internacionais de oncologia de precisão vêm ampliando o uso de NGS em tumores avançados quando o resultado pode orientar terapia-alvo, imunoterapia ou elegibilidade para estudos clínicos. No câncer de pâncreas, diretrizes ligadas ao NCCN já vinham recomendando testes germinativos para todos os pacientes e perfil molecular do tumor em doença metastática, sobretudo para identificar alterações com impacto terapêutico.
Laboratórios de genética no Brasil e prazos médios
No Brasil, quando se fala em laboratório “credenciado”, é preciso separar três conceitos: credenciamento pela rede do plano de saúde, licenciamento sanitário local e acreditação técnica de qualidade, como CAP ou ISO 15189. O diretório do College of American Pathologists reúne laboratórios acreditados, mas o próprio CAP ressalta que a base não informa quais exames cada laboratório executa; por isso, a confirmação do teste específico deve ser feita com o médico e com o laboratório.
O fluxo de um exame NGS envolve três etapas. A primeira é laboratorial, com extração e preparo do DNA ou RNA. A segunda é bioinformática, quando milhões de leituras genéticas são comparadas a referências para detectar alterações. A terceira é médica, com interpretação das variantes, classificação do grau de relevância clínica e emissão de laudo para o oncologista.
Os prazos variam conforme tipo de amostra, qualidade do material, tamanho do painel e logística. Em catálogos públicos de genética clínica no Brasil, há exemplos de painéis NGS com entrega em até 12 dias corridos após recebimento da coleta para um painel de 43 genes, e até 28 dias corridos para um painel de 136 genes. Esses prazos são exemplos de catálogo e não substituem a confirmação do prazo específico para painel somático tumoral, tecido em parafina ou biópsia líquida.
O que deve constar no pedido ao plano de saúde
Para solicitar cobertura de NGS, o pedido precisa ser bem documentado. O formato mais sólido inclui solicitação médica com nome do exame e tipo de painel, relatório clínico com diagnóstico, estadiamento, tratamentos já realizados, justificativa de impacto terapêutico, laudo anatomopatológico, dados da amostra e explicação de como o resultado pode alterar a conduta médica.
O ponto decisivo é a justificativa clínica. Um pedido genérico tende a ser mais vulnerável a negativa. Já um relatório que explique a necessidade de pesquisar KRAS, BRCA1/2, PALB2, MSI, TMB, fusões raras ou outros biomarcadores relevantes para tratamento, estudo clínico ou decisão terapêutica dá mais consistência técnica ao pedido.
O laudo entregue pelo laboratório costuma trazer identificação do paciente, tipo de amostra, metodologia, genes avaliados, profundidade de cobertura, limitações do exame, variantes encontradas, frequência alélica, interpretação clínica e possíveis terapias ou estudos relacionados. As diretrizes AMP/ASCO/CAP recomendam um sistema de quatro níveis para variantes somáticas: forte significância clínica, significância clínica potencial, significado incerto e variantes benignas ou provavelmente benignas.
O que fazer se o plano negar o NGS
A negativa deve ser formal, clara e por escrito. Desde julho de 2025, as regras da ANS reforçam que operadoras devem fornecer protocolo, permitir acompanhamento da solicitação, dar resposta conclusiva em prazos definidos e explicar por escrito as razões de qualquer negativa de cobertura. Para procedimentos de alta complexidade ou internação eletiva, a resposta conclusiva deve ocorrer em até 10 dias úteis; para outros casos, até 5 dias úteis; urgência e emergência exigem resposta imediata.
Diante de uma negativa, o caminho informativo mais seguro é reunir a resposta por escrito, pedir ao oncologista um relatório complementar rebatendo o motivo apresentado, registrar reclamação nos canais da operadora e da ANS, e buscar orientação jurídica especializada quando houver urgência clínica ou risco de prejuízo terapêutico. A Lei 14.454/2022 passou a tratar o Rol da ANS como referência básica e abriu possibilidade de discussão de procedimentos fora do Rol quando houver comprovação científica de eficácia ou recomendação de órgãos técnicos reconhecidos, mas cada caso depende da documentação e do enquadramento jurídico.
Painel focado ou painel expandido?
O painel focado analisa um número menor de genes ou regiões específicas. Em câncer de pâncreas, pode incluir genes essenciais como KRAS, BRCA1, BRCA2, PALB2, BRAF, NTRK, NRG1, além de marcadores como MSI, dependendo do desenho do teste. A vantagem é ser mais direcionado, geralmente mais barato e, em alguns cenários, mais fácil de justificar. A limitação é que pode deixar de fora alterações raras, fusões incomuns ou biomarcadores amplos.
O painel expandido, também chamado de perfil genômico abrangente, analisa dezenas ou centenas de genes e pode incluir mutações, inserções, deleções, variações no número de cópias, fusões, TMB e MSI. Ele é mais completo para pacientes com doença avançada, especialmente quando a busca inclui terapia-alvo, imunoterapia, estudos clínicos ou acesso a drogas investigacionais. A desvantagem é o custo maior, a possibilidade de encontrar variantes de significado incerto e maior complexidade de autorização pelos planos.
Para uma droga como o daraxonrasib, a informação central é a alteração na via RAS, com atenção especial a KRAS G12. Um painel focado bem desenhado pode detectar essa mutação, mas o painel expandido pode revelar outras alterações acionáveis que mudem o tratamento ou indiquem estudo clínico.
Uma nova era na batalha contra o câncer
O RASolute 302 abre uma nova fase na oncologia de precisão para o câncer de pâncreas metastático. Pela primeira vez, um inibidor oral multisseletivo RAS(ON) demonstrou, em estudo randomizado de Fase 3, ganho expressivo de sobrevida frente à quimioterapia em pacientes previamente tratados. O resultado explica a reação da ASCO e a expectativa de que o daraxonrasib possa redefinir o tratamento de segunda linha, caso seja aprovado.
Os próximos passos são regulatórios e científicos. A droga precisa passar por avaliação formal de agências como FDA, EMA e, futuramente, Anvisa, além de estudos que testem o uso em fases mais precoces da doença e em combinações terapêuticas. Se aprovada, a chegada à população deve ocorrer primeiro nos países que concluírem a análise regulatória e estruturarem o fornecimento. No Brasil, a disponibilidade ampla dependeria de registro na Anvisa, definição de preço, negociação de incorporação e regras de cobertura pública ou privada. Até que isso aconteça, o ponto mais imediato para pacientes e médicos é fortalecer o acesso ao diagnóstico molecular, porque sem NGS ou teste genético adequado não há como identificar quem pode se beneficiar de terapias-alvo desse tipo.
Fonte: antena1